Déprescription des benzodiazépines et apparentés : « Les benzos, c’est tabou, on en viendra tous à bout ! »

Le problème de le dépendance aux benzodiazépines et apparentés est fréquent en médecine générale. Régulièrement, je me retrouve face à des patient·es qui en prennent depuis des années et qui sont très réticent·s à arrêter. Réussir à effectuer un sevrage semble souvent relever du parcours du combattant… Alors, où en est-on dans la littérature ? Quels sont les effets indésirables avérés, et quels leviers sont disponibles afin d’aider et d’accompagner au mieux les patient·es ?

Après les AINS, intéressons-nous à la littérature autour des benzodiazépines.

Une revue systématique et méta-analyse de 2011(1) retrouvait qu’en soins primaires, des mesures d’intervention brève (consultation dédiée, remise d’une lettre aux patient·es) ont montré leur efficacité sur le sevrage.

Une revue systématique et méta-analyse de 2014(2) montrait qu’un sevrage supervisé avec psychothérapie était cinq fois plus efficace (IC 95% : 2.68-9.57, p<0.00001, NNT = 3 !). Cette réduction persiste à moyen terme pour 2 patient·es traité·es et semblait se maintenir à 3 ans.

Un RCT publié dans JAMA en 2014 (étude EMPOWER)(3) montrait qu’une intervention réalisée par un·e soignant·e dans un but d’éducation et d’autonomisation des patient·es âgé·es à propos des benzodiazépines avec proposition d’un protocole de réduction progressive des doses versus rien du tout permettait plus d’arrêt à 6 mois (23 % [IC 95 % : 14 %-32 %]) avec un NNT = 4 !, et qu’une réduction des doses survenait chez 11% de patient·es supplémentaires.

Une étude de cohorte de 2015(4) retrouvait une augmentation de 62% du risque de démence chez les utilisateur·es de benzodiazépines de demi-vie longue (> 20h).

La HAS rappelait déjà en 2015(5) qu’il fallait « offrir l’assurance au patient qu’il est acteur du processus d’arrêt, en particulier sur le choix du rythme qui lui convient. L’arrêt peut prendre de 3 mois à un an, ou plus si nécessaire ». L’Echelle ECAB (Echelle Cognitive d’Attachement aux Benzodiazépines) permet de faire un premier état des lieux avec les patient·es lors de la consultation(6). Il existe également un calendrier d’arrêt, ainsi que les signes qui peuvent survenir et qui sont à surveiller que l’on peut remettre aux patient·es(7). En cas de plainte de sommeil, il est possible de remplir un agenda de sommeil afin de mieux objectiver les symptômes(7).

Une plaquette d’informations à destination des professionnel·les de santé a été publiée en 2016 par le site deprescribing.org(8).

Un algorithme est de déprescription est également disponible(9) : il est conseillé de réduire progressivement la dose en décision partagée, tous les 15 jours, de –25% à chaque fois, avec un seuil de -12,5% à la fin (ou alors des jours sans prise). Il est également conseillé d’utiliser des approches non pharmacologiques : comportementales et/ou TCC, et de prévenir des symptômes de sevrage qui peuvent apparaître. En cas de ré-apparition des symptômes, les auteur·es conseillent de maintenir la dose de benzodiazépine actuelle pendant 1 à 2 semaines, puis de reprendre la réduction des doses de manière très progressive.

En 2016, le CNGE(10) rappelait la balance bénéfice / risque défavorable des benzodiazépines et apparentés qui peuvent entraîner des EI tels que addictions, syndromes de sevrage, chutes, troubles cognitifs… Ils rappellent de limiter d’emblée la prescription initiale de benzodiazépine en ayant recours à des alternatives thérapeutiques (notamment non médicamenteuses telles que restriction de sommeil, contrôle de stimulus, relaxation musculaire, TCC) et en prenant en charge l’arrêt des traitements (notamment avec des stratégies combinées : psychothérapie, intervention pharmacologique, suivi coordonné).

Un article de 2018 publié dans le Canadian Familiy Medicine(11) sur les recommandations de déprescription conseille ainsi de proposer systématiquement la déprescription de manière lente et progressive à tout·e adulte âgé·e de plus de 65 ans quelle que soit la durée d’utilisation des benzodiazépines, et à tout·e adulte de moins de 65 si la durée d’utilisation a dépassé 4 semaines.

Selon les Premiers Choix Prescrire(12), en cas de mauvais sommeil, les mesures de première intention sont de repérer et limiter les facteurs de mauvais sommeil (prise de substances excitantes, iatrogénie, règles d’hygiène de sommeil), les thérapies cognitivo-comportementales (avec des conseils tel que « n’utiliser le lit exclusivement pour le repos et les activités sexuelles ») , et la valériane en extraits aqueux ou hydroalcooliques faiblement titrés (< 30 %).
Le cas échant, si un médicament semble nécessaire, la doxylamine (anti-histaminique H1) en cure courte est préconisée. En cas de gêne importante, le choix se porte sur une benzodiazépine à demi-vie d’élimination courte, voire intermédiaire, et sans métabolite actif connu : l’oxazepam. Il est conseillé de préparer l’arrêt de la benzodiazépine dès le début du traitement et de réaliser un « mise en garde du patient vis-à-vis du risque de dépendance, de syndromes de sevrage à l’arrêt, d’accoutumance et de troubles de la mémoire »(13), ce qui avait déjà été énoncé par la HAS dans sa fiche mémo de 2015(5). Quand de l’anxiété diurne est associée, il est conseillé de choisir une durée d’effet plus longue : oxazépam en plusieurs prises, ou alprazolam / lorazepam.

Tableau de demi-vie des benzodiazépines(14) : (pour rappel)

On pourrait ainsi envisager de remettre aux patient·es la Fiche Info Patients de la revue Prescrire(15), tout en la commentant. Il existe également la plaquette d’information de deprescribing.org(16), un peu plus visuelle.

➡️ De manière pratique, face à un·e patient·e qui présente une addiction aux benzodiazépines, il faudrait commencer par switcher vers une molécule de demi-vie courte, pour ensuite établir un protocole de décroissant en décision partagée.

Plus récemment :

• Un article du JAMA en 2017(17) mentionne la TCC comme le traitement de première intention dans l’insomnie chronique ; les benzodiazépines n’intervenant qu’en complément et en seconde intention dans l’insomnie aiguë < 3 semaines.
• Une revue systématique et méta-analyse de 2017(18) montrait que l’utilisation des benzodiazépines augmentait le risque de démence d’environ 16%.
• Des recommandations américaines de 2019 concernant l’insomnie chronique(19) conseillent  tout d’abord un traitement par TCC, et sinon un traitement court de doxépine (tryciclique) à faible dose (3 ou 6 mg) ou benzodiazépines et apparentés si nécessaire.

EDIT 05.04.23 : sur le lien entre démence / maladie d’Alzheimer et l’utilisation de benzodiazépines. Intéressons-nous à la littérature depuis 2015 :

• Méta-analyse de 2015 sur 45 391 patient·es : RR 1,49 (IC à 95 % 1,30-1,72) vs non utilisateur·es de benzos, RR 1,55 (IC à 95 % 1,31-1,83) pour les utilisateur·es récent·es et 1,55 (95 % CI 1.17-2.03) pour les ancien·nes utilisateur·es(31).
• Etude de cohorte prospective 2016 sur 8240 patient·es : les utilisateur·es de benzodiazépines à longue demi-vie (> 20 heures) avaient un risque nettement accru de démence (HR = 1,62 ; 1,11-2,37)(32).
• Etude de cohorte prospective BMJ 2016 sur 3434 patient·es : suggère que de petites doses de benzo augmentent plus le risque que de hautes doses cumulées, pas de lien à priori sur l’utilisation à long terme et le risque de démence(33).
• Etude cas témoins 2016 sur les données de l’assurance maladie allemande : augmentation significative du risque de démence chez les utilisateur·es de benzos OR 1,21 (IC 95 % 1,13-1,29)(34).
• Revue systématique et méta analyse 2018 sur 980,860 patient·es : les benzodiazépines peuvent être un facteur de risque de développer une démence (OR 1,38, IC 95 % 1,07-1,77)  (très faible niveau de preuve mais tout de même)(35).
• Méta analyse 2019 sur 171,939 patient·es : association benzo / démence surtout si demie vie longue ou longue durée d’exposition 1.51 (95% CI=1.17-1.95, p=0.002)(36).
• Etude cas témoin 2020 sur 1,086,584 appariements : association significative entre les benzos et démence / troubles cognitifs OR =2.69 (IC 95% =1.66-4.38)(37).
• Etude de cohorte rétrospective 2020 sur 616,256 patient·es sud-coréens : augmentation du risque de démence de 23% avec les benzos(38).
• RCT Canadien 2020 sur 10 263 patient·es : association significative entre les benzos et les troubles cognitifs HR = 1.32; 95% CI = 1.04-1.68, mais pas sur la démence effectivement(39).
• Etude cas témoin 2021 : association significative entre l’utilisation de benzodiazépines et le risque de souffrir de la maladie d’Alzheimer OR = 1,05 (IC à 95 %, 1,01-1,10)(40).
• Revue systématique 2022 sur 4 257 670 patient·es : lien entre démence et benzos (OR; 1.33, 95% CI 1.19-1.49) (mais association qui disparaît après exclusion des études qui pouvaient induire des biais de confusion)(41)
• Etude de cohorte rétrospective 2022 sur 528 005 vétérans américains : les OR ajustés pour le risque de démence étaient de 1,06 (IC à 95 % 1,02-1,10) pour une faible exposition aux BZD, de 1,05 (IC à 95 % 1,01-1,09) pour une exposition moyenne aux benzodiazépines et de 1,05 (IC à 95 % 1,02-1,09) pour une forte exposition aux benzodiazépines(42)

Effectivement, je retrouve une étude de cohorte prospective danoise de 2020 sur 235,465 patients·e qui ne montre pas de lien entre l’utilisation de benzos et le développement d’une démence (43). Cependant, on lit que dans cette étude, pour être inclus·e il fallait avoir consulté à l’hôpital pour un trouble affectif. Il me semble (au doigt mouillé je vous l’accorde) que la grande majorité des patient·es que l’on met sous benzos ne consultent pas pour cela à l’hôpital… De même, pour être considéré·e comme ayant un diagnostic de démence, il fallait soit être admis·e à l’hôpital pour ce motif, ou sortir de l’hôpital avec ce motif comme diagnostic final. On peut se poser la question : est-ce réellement représentatif de l’incidence de la démence dans cette population ? Par ailleurs, la médiane de suivi est de 6,1 ans, ça fait court pour déclarer une démence non ?

La seule autre étude dissonante est une étude cas-témoin suisse de 2017(44), subventionnée par un groupe d’assurance privé qui a également fourni la base de données de l’étude (sacré conflit d’intérêt, quid de la représentativité des patient·es inclus·es du coup ? Il est dit dans l’étude que ce groupe couvre 1,9 millions d’habitant·es, mais la Suisse en comptait 8,2 millions au moment de cette étude) : l’utilisation de benzodiazépines n’était pas associée à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer; le soit disant effet protecteur repose sur l’ajustement sur le diagnostic de dépression avec un OR à 0,76 (IC à 95 % 0,60-0,97) pour une utilisation à moyen terme (10–29 ordonnances) cependant à long terme (> 30 prescriptions) on obtient un OR à 0,78 (IC à 95 % 0,53–1,14)… donc cette théorie ne tient pas debout.

Je ne « diabolise » rien, je dresse juste un état des lieux sur les risques d’un usage chronique (je n’ai rien contre ces molécules quand elles sont utilisées selon les bonnes pratiques); par exemple :

Etude de cohorte rétrospective canadienne 2022 sur un total de 57 041 usager·es chroniques et 113 839 usager·es intermittent·es apparié·es (45): hospitalisations/passage aux urgences pour chutes pour 4,6 % d’utilisateur·es chroniques contre 3,2 % d’utilisateur·es intermittent·es HR = 1,13 (IC à 95 % : 1,08 à 1,19 ; p < 0,0001), de plus pour les utilisateur·es chroniques on retrouve fractures de la hanche, admission en soins de longue durée et décès.

Le problème étant, en France, la sur-prescription de cette classe de molécules, surtout à long terme.

Concernant la mélatonine, souvent présentée comme une molécule miraculeuse :

• Un article du JAMA en 2015(20) étudiait les troubles du sommeil chez les personnes qui travaillent en horaires décalés : les auteur·es ne retrouvaient pas d’efficacité des hypnotiques versus placebo, quant à la mélatonine elle rallongeait la durée de sommeil de 24 minutes (bof quoi).
• Une revue et méta-analyse Cochrane de 2018(21) sur les interventions pharmacologiques pour l’arrêt des benzodiazépines chez les utilisateurs chroniques retrouvait 4 études comparant la mélatonine versus placebo : il n’y avait pas de différence significative entre les groupes.
• Un RCT chinois de 2020(22) retrouvait que la supplémentation en mélatonine réduisait de manière significative le temps de réveil précoce (de 30,63 min très exactement) et le pourcentage de sommeil N2. Cependant, la mélatonine n’a eu aucun effet significatif sur les autres paramètres objectifs du sommeil : la latence, l’efficacité, le réveil nocturne et le pourcentage de sommeil N1, N3 et REM. La mélatonine n’a eu aucun effet sur les symptômes et la gravité de l’insomnie.
• Une revue systématique et méta-analyse de 2022(23) retrouve une efficacité de la mélatonine sur la qualité du sommeil selon le Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) chez les patient·es atteint·es de troubles respiratoires / métaboliques / du sommeil, mais avec une hétérogénéité significative entre les études.

Concernant le Daridorexant (Quvivit®) :

En mai 2022, dans l’Union Européenne, le Daridorexant, un antagoniste des récepteurs des orexines, a été autorisé dans certaines insomnies chez les adultes sous le nom commercial Quvivit®.  A l’heure actuelle, il n’est toujours pas disponible en France.

D’autres antagonistes des récepteurs de l’orexine sont autorisés aux États­-Unis depuis 2014 dans le traitement de l’insomnie (Suvorexant). L’orexine est un neuro-transmetteur qui active l’état de veille et l’appétit ; en bloquant ce neuro-transmetteur, le Daridorexant est censé diminuer l’effet de l’orexine sur l’état de veille.

En novembre 2022, Prescrire(24) publiait émettait des réserves à propos de cette molécule : « selon le résumé des caractéristiques (RCP) européen disponible mi­2022, le daridorexant a été évalué principalement dans deux essais randomisés versus placebo, non conçus pour cerner un éventuel progrès thérapeutique par rapport à un autre médicament utilisé dans l’insomnie. » Le profil d’EI semble proche de celui du Suvorexant : endormissements subits au cours de la journée, crises de cataplexie, paralysies du sommeil, voire des hallucinations, épisodes de somnambulisme, dépression, idées suicidaires, décompensation de pathologies psychiatriques pré-existantes, risque de somnolence diurne, risque de chute chez les personnes âgées. De plus, cette molécule semble interagir avec le cytochrome P450, faisant craindre de nombreuses interactions médicamenteuses.

Concernant la Valériane :

« La Valériane c’est cool, si si t’inquiète crois-moi frère« 

Un certain Twittos de renommée nationale fan de bonbons ronds et colorés

Dans Premiers Choix Prescrire en Décembre 2020, la Valériane se retrouve dans les 1er choix médicamenteux en cas de « mauvais sommeil chez l’adulte », avec une « efficacité modeste ».

Les sources citées dans cet article :

• Revue Prescrire 2008 :  “Plaintes de mauvais sommeil : autant que possible, éviter les somnifères” Rev Prescrire 2008 ; 28 (292) : 111-118
• Revue Prescrire 2005 :  “Plainte d’insomnie : une place pour la phytothérapie traditionnelle” Rev Prescrire 2005 ; 25 (258) : 110-114

On note que « les quelques résultats favorables reposent sur des essais de faible qualité méthodologique », l’essai le plus notable est un essai comparatif randomisé extrait sec de valériane versus placebo pendant 28 jours, mené en Allemagne en 1994 chez 121 patients insomniaques sans maladie organique ni psychiatrique. Sur plusieurs critères d’évaluation subjective de la qualité du sommeil par le patient, l’extrait de valériane a été plus efficace que le placebo de manière statistiquement significative. Notamment, l’efficacité a été jugée “bonne” à “très bonne” par 66% des patients traités par valériane versus 26% du groupe placebo. Toutefois, globalement, le sommeil de tous les patients a été amélioré au fil du temps (NB : cette étude est non accessible à ce jour).

Le reste des études citées, dont une revue de littérature, ne montrait pas d’efficacité versus placebo.

Prescrire semble se baser surtout sur l’absence d’effets indésirables rapportés, et le quasi effet placebo pour recommander la Valériane.

Ailleurs sur le web :

• Cochrane 2006 (25): la Valériane dans le trouble anxieux : 1 seul RCT inclus avec 36 patient·es, valériane VS diazepam VS placebo : pas de différence significative entre valériane et diazepam selon l’échelle d’Hamilton
• Revue systématique et méta-analyse American Journal of Medicine 2006 (26): la Valériane pour le sommeil : 16 essais inclus pour 1093 patient·es (avec des différences significatives dans les méthodologies), 2 études ont noté des améliorations dans les groupes valériane mais n’ont pas présenté suffisamment d’informations pour déterminer si les changements étaient statistiquement significatifs par rapport au groupe placebo, dans 6 études l’utilisation de la valériane s’est avérée presque doubler les chances de mieux dormir par rapport au placebo (RR d’amélioration du sommeil = 1,8, IC à 95 %, 1,2-2,9) (avec une hétérogénéité parmi les études), 9 des études incluses ont rapporté l’effet de la valériane sur la « latence subjective d’endormissement », parmi lesquelles 2 ont signalé des améliorations significatives respectivement de 16,7 minutes et 14 minutes, 5 des études incluses ont utilisé des enregistrements polysomnographiques du sommeil pour évaluer les effets de la valériane sur le sommeil sans différence significative
• Revue systématique Sleep Medicine Reviews de 2007 (27): « safe but not effective » bon au moins c’est clair, avec 29 essais inclus et la plupart ne retrouvaient pas de différence VS placebo
• Revue de littérature du Royal Australian College of General Pracitioners 2010 (28): 12 études incluses, 9 de ces études ont montré que la valériane était efficace pour améliorer au moins un des paramètres de sommeil mesurés (avec des biais méthodologiques)
• Revue systématique et méta-analyse de 2020 (29): 60 études incluses (n=6,894), 13 (sur 23) études ont montré une efficacité de la Valériane sur le sommeil, mais pas de différence significative des administrations répétées sur la qualité du sommeil, 6 études (sur 7) ont montré une efficacité significative sur l’anxiété, pas d’EI significatifs
• RCT Oman Médical Journal de 2021 (30)sur les effets de la valériane chez des patients hémodialisés : la valériane montre un effet significatif sur la qualité du sommeil, les symptômes de l’anxiété et de la dépression

En résumé :

– Ne pas prescrire de benzodiazépines si possible

– TCC en 1^er choix si trouble du sommeil chronique

– Privilégier benzodiazépines à 1/2 vie courte si nécessaire (oxazépam)

– Déprescrire en réduisant progressivement les doses

– Proposer +++ la déprescription (faible NNT !)

– Valériane en alternative possible

Bibliographie :

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